¿Es posible que la Enfermedad de Parkinson se inicie en el intestino?

Cuando pensamos en la enfermedad de Parkinson típicamente la vinculamos a sus complicaciones motoras (dificultades para iniciar el movimiento, rigidez, temblor, inestabilidad en la postura). Estos síntomas son causados por la muerte de neuronas que producen dopamina, localizadas en una región del cerebro denominada sustancia negra. La muerte gradual de estas neuronas ocurre en el transcurso de varios años. Cuando los pacientes presentan dificultades de movimiento, se estima que más del 60% de sus neuronas dopaminérgicas han sido afectadas irreversiblemente.

En etapas tempranas de la enfermedad se han observado otro tipo de complicaciones, entre ellas la constipación y trastornos gastrointestinales. La constipación es uno de los síntomas no motores más comunes de la enfermedad. Fue documentado desde hace más de 200 años por James Parkinson en el primer reporte de la enfermedad. En 2010, investigadores del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía en la ciudad de México reportaron que 30% de los pacientes con Parkinson estudiados sufren trastornos gastrointestinales.

En años recientes, diversas investigaciones han vinculado a la Enfermedad de Parkinson con un presunto origen en el intestino. Esto debido a los hallazgos de una posible transmisión del intestino al cerebro. Aquí te presentaré los principales mecanismos que se proponen para explicar esta relación entre estas partes del cuerpo.

 

1. Transmisión del intestino al cerebro

En 2003, Heiko Braak y colaboradores publicaron una extensa investigación que analizo tejido cerebral de 168 muestras de casos diagnosticados con Parkinson, casos con indicios de la enfermedad e individuos sin trastornos neurológicos. El objetivo era comparar las lesiones en las muestras y establecer un patrón de progresión del Parkinson. Una de las lesiones clave en la enfermedad es la acumulación tóxica de una proteína llamada alfa-sinucleína en neuronas afectadas. Ellos encontraron en los pacientes estudiados la acumulación de alfa-sinucleína en una parte del nervio vago, la cual se encarga de funciones intestinales. Braak sugirió un nuevo mecanismo combinando sus observaciones, con otros reportes de alfa-sinucleína defectuosa en el tracto intestinal de pacientes con Parkinson. Se sugirió de modo especulativo que la enfermedad seguía un curso de progresión similar a la de un “patógeno” y que la vía de entrada podría ser el intestino. Aunque este trabajo sigue siendo un referente de la investigación en Parkinson, muchos otros estudios han demostrado que no todos los pacientes siguen las etapas de progresión sugeridas por Braak y colaboradores. Existen reportes de hasta casi un 50% de pacientes estudiados que no concuerdan con los signos patológicos descritos en el sistema de etapas de Braak (Kalaitzakis, 2008).

Actualmente un “patógeno desconocido” no es la primera línea de investigación como origen de la enfermedad. Factores ambientales que utilicen al nervio vago como vía de transporte han sido también sugeridos como posibles iniciadores o catalizadores. Pero existen aun así cuestionamientos sobre este mecanismo de propagación de la enfermedad de Parkinson, como por ejemplo ¿Por qué es tan variable la distribución de acumulados de alfa-sinucleína una vez que llegan al cerebro de los pacientes? o ¿Porqué alfa-sinucleína empezaría a acumularse de forma defectuosa en el intestino en primer lugar?. Hasta la fecha, algunos investigadores a favor de este modelo sugieren que diversos factores ambientales y de susceptibilidad del paciente se combinan para el desarrollo de la enfermedad y es por esto que un solo mecanismo o vía de transmisión no explicaría el origen de la Enfermedad.

2. La flora intestinal y su posible rol en la enfermedad

Distintos grupos de investigación han estudiado los cambios en la flora intestinal en pacientes con Parkinson. Por ejemplo, algunos grupos han descrito una mayor abundancia de familias bacterianas en pacientes con Parkinson que en personas sin la enfermedad.  

Otros grupos han asociado la presencia de ciertas bacterias con agravamiento de los síntomas en pacientes. Algunos grupos empezaron a observar que la flora intestinal de pacientes con Parkinson con complicaciones motoras presenta mayor abundancia de algunos tipos de bacterias, comparado con pacientes que no desarrollan esos síntomas específicos. También se reportó que pacientes con Parkinson que sufren infecciones gastrointestinales causadas por la bacteria Helicobacter pylori presentan síntomas motores más graves. Recientemente, un grupo de investigación liderado por Sarkis Mazmanian mostró que metabolitos producidos por ciertas bacterias pueden empeorar los síntomas motores y la patología en cerebro de ratones modelo de esta enfermedad.

Cambios en la flora bacteriana también se han asociado con fármacos específicos que se usan para tratar a los pacientes (Scheperjans, 2015). Sin embargo, aún no es claro si la prevalencia de ciertas bacterias puede influenciar el metabolismo de los fármacos y afectar a la regulación de síntomas motores.

Aunque todas estas investigaciones presentan una relación entre la flora intestinal y la enfermedad de Parkinson, la evidencia es muy limitada para emitir conclusiones sobre la relevancia de tratamientos que involucren a la flora intestinal para la enfermedad. Estos estudios no han dejado claro si los cambios en la flora intestinal son una causa o consecuencia de la enfermedad de Parkinson. Por esto, la relación entre ciertos tipos de bacterias en la flora intestinal y el procesamiento de los medicamentos administrados a los pacientes debe ser propiamente investigada antes de proponer a la flora intestinal como un blanco de tratamiento.

3. Inflamación, proceso clave para un nuevo modelo

En recientes años, un modelo de progresión de la enfermedad que involucra la inflamación en el intestino ha cobrado más importancia. Este modelo trata de combinar evidencias de reportes de pacientes con inflamación intestinal, asociaciones de la enfermedad de Parkinson con otras enfermedades intestinales y la implicación de agentes importantes para la enfermedad de Parkinson con procesos inmunológicos en nuestro cuerpo. Una mayor probabilidad (28%) de desarrollar Parkinson fue reportada en un considerable número de pacientes con enfermedades de inflamación intestinal. Una de estas enfermedades, es la enfermedad de Crohn, un desorden intestinal relacionado con la enfermedad de Parkinson debido a un gen (LRRK2) asociado a estas dos enfermedades, el cual tiene un rol en la regulación de procesos inflamatorios.

¿Recuerdas a alfa-sinucleína? pues ahora más estudios la relacionan con procesos de respuesta inmune e inflamación. Una mayor actividad inflamatoria puede incrementar los niveles de alfa-sinucleína en intestino y en cerebro. También se ha observado que alfa-sinucleína estimula respuestas inflamatorias propiciando un ciclo que complica más la enfermedad y ayudaría a la propagación a otros órganos y tejidos.

El modelo ahora sugerido indica que un factor externo podría desencadenar una respuesta inmune de inflamación crónica, que al no ser regulada por el organismo afectaría a la flora intestinal y a la producción de proteínas como alfa-sinucleína. La acumulación de alfa-sinucleína defectuosa se propagaría del intestino al cerebro por medio del nervio vago y de ahí afectaría a distintas neuronas, entre ellas las que producen dopamina, para dar lugar a la enfermedad de Parkinson.

Aunque este modelo combina las observaciones de Braak con recientes hallazgos sobre la enfermedad, aún no concluye si las complicaciones intestinales son una causa o consecuencia de la enfermedad. Se sabe que los síntomas intestinales de la enfermedad anteceden a los motores, pero esto no indica que la causa de la enfermedad se encuentre en el intestino. Tampoco explica porque una proporción de los pacientes no presentan trastornos intestinales, ni resuelve las antes mencionadas inconsistencias del sistema de Braak. Además, este nuevo modelo no excluye la posible existencia de un factor externo que propiciaría la inflamación intestinal, por lo que en este caso las anomalías intestinales no representarían el verdadero origen.

Todos estos estudios comienzan a dar más indicios de las distintas fallas en el organismo que ocurren en la enfermedad de Parkinson. Como se mencionó anteriormente, es posible que la enfermedad de Parkinson tenga distintos orígenes, lo cual explique los diferentes síntomas y patrones de progresión en cada uno de los pacientes. Esto también concuerda con las dificultades que existen para establecer un tratamiento efectivo para esta enfermedad, ya que en cada paciente se desarrolla diferente.

 

Referencias

  1. Schapira AHV, Chaudhuri KR, Jenner P. Non-motor features of Parkinson disease. Nat Rev Neurosci. Nature Publishing Group; 2017 Jun 8;18(7):435–50
  2. Rodríguez-Violante M, Cervantes-Arriaga A, Villar-Velarde A, Corona T. Prevalence of non-motor dysfunction among Parkinson’s disease patients from a tertiary referral center in Mexico City. Clin Neurol Neurosurg . 2010 Dec;112(10):883–5.
  3. Braak H, Rüb U, Gai WP, Tredici K Del. Idiopathic Parkinson’s disease: possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J Neural Transm . 2003; 110:517–36.
  4. Kalaitzakis ME, Graeber MB, Gentleman SM, Pearce RKB. The dorsal motor nucleus of the vagus is not an obligatory trigger site of Parkinson’s disease: a critical analysis of α-synuclein staging. Neuropathol Appl Neurobiol. 2008 Jun;34(3):284–95.
  5. Houser MC, Tansey MG. The gut-brain axis: is intestinal inflammation a silent driver of Parkinson’s disease pathogenesis? npj Park Dis. Nature Publishing Group; 2017 Dec 11;3(1):3.
  6. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease.
  7. Scheperjans F, Aho V, Pereira PAB, Koskinen K, Paulin L, Pekkonen E, et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov Disord. 2015 Mar;30(3):350–8.
  8. Hui KY, Fernandez-Hernandez H, Hu J, Schaffner A, Pankratz N, Hsu N-Y, et al. Functional variants in the LRRK2 gene confer shared effects on risk for Crohn’s disease and Parkinson’s disease. Sci Transl Med. 2018 Jan 10;10(423):eaai7795.
  9. Peter I, Dubinsky M, Bressman S, Park A, Lu C, Chen N, et al. Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy and Incidence of Parkinson Disease Among Patients with Inflammatory Bowel Disease. JAMA Neurol . 2018 Apr 23
  10. Lionnet A, Leclairvisonneau L, Neunlist M, Murayama S, Takao M, Adler CH, et al. Does Parkinson’s disease start in the gut? Acta Neuropathol . 123AD;135(135):1–12.
  11. Klingelhoefer L, Reichmann H. Pathogenesis of Parkinson disease—the gut–brain axis and environmental factors. Nat Rev Neurol . 2015;11(10):625–36.
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Melissa Leija Salazar

Melissa Leija Salazar egresó de la Licenciatura en Biotecnología Genómica impartida por la Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL). Estudio la Maestría en Neurociencias Traslacionales en la Universidad de Sheffield y realiza su doctorado en el Instituto de Neurología de University College London (UCL). Melissa ha trabajado por más de 6 años en investigación de factores genéticos involucrados en la enfermedad de Parkinson y su proyecto actual se enfoca en encontrar posibles causas de la enfermedad en pacientes idiopáticos.

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