Esclerosis Múltiple, información para pacientes y familiares IV: Patogénesis

Introducción

De acuerdo con Wikipedia, patogénesis puede definirse de la siguiente forma:

“La patogénesis (del griego πάθος, páthos, sufrimiento y γένεσις, génesis, origen) describe el origen y evolución de una enfermedad con todos los factores que están involucrados en ella.” (2)

Es aún tema de debate si la causa de la esclerosis múltiple (EM) tiene su origen dentro del sistema nervioso o fuera de este. Los modelos animales (en ratones y el mono tití) y los hallazgos en estudios clínicos en humanos muestran que la inmunidad adaptativa (capacidad de reconocer y recordar patógenos) juega un rol preponderante en la patogénesis de la enfermedad. El daño en el tejido resulta de una interacción, compleja y dinámica, entre el sistema inmune, las células de la glía (oligodendrocitos productores de mielina y sus precursores, astrocitos y microglía) y las neuronas.

Factores inmunológicos

Si bien no se conoce una causa específica que se asocie al desarrollo de EM, la evidencia apunta a que existen diversos factores involucrados en la patogenia de la EM. Dichos factores pueden ser de origen genético, ambiental e inmunológico; este último envuelve a los linfocitos (células T y B), anticuerpos y células encargadas de la inmunidad innata (defensa inmediata contra patógenos sin generar memoria). Por ejemplo, células CD4 (helper) y CD8 (citotóxicas) han sido encontradas en lesiones de pacientes con EM y los medicamentos que limitan el acceso de estas células dentro del sistema nervioso central pueden reducir el número de lesiones. Curiosamente, células CD4 y CD8 que son reactivas a la mielina se han encontrado en personas sin EM, esto sugiere que estas células pueden ser disfuncionales o que otros factores son necesarios para la reactividad de las mismas.

Recientemente las células B, cuya función es producir anticuerpos y ser presentadoras de antígenos para las células T, han ganado atención especial en la patogénesis de la EM. Estudios clínicos han demostrado que pacientes que reciben medicamentos cuya función es eliminar las células B (por ejemplo rituximab) muestran una mejoría significativa al cabo de 8 a 12 semanas. Esta mejoría en los pacientes puede estar relacionada tanto a la disminución de producción de anticuerpos y otras substancias que causan inflamación (citoquinas) así como a la reducción de otras funciones de las células B como lo es la presentación de antígenos.

Las células del sistema inmune innato, como los macrofagos, tienen un lugar importante en la patogénesis de la EM. Los macrofagos que circulan en la sangre se infiltran en las lesiones activas dentro del sistema nervioso para remover los restos de mielina y otros productos que se generan durante el proceso inflamatorio. De igual forma, las células de la microglía, que son macrofagos residentes del sistema nervioso, se acumulan en las lesiones de EM, aunque su papel durante la fase de inflamación no se ha podido definir. Además, estudios en animales sugieren que los monocitos (precursores de macrofagos) y los macrofagos promueven la regeneración de mielina; estos hallazgos pudieran servir para desarrollar potenciales terapias de regeneración.

Otro mecanismo que contribuye a la patogénesis en la EM es la disminución de la permeabilidad en la barrera hematoencefálica (BHE). En condiciones normales, la BHE limita el paso de substancias y células dentro del sistema nervioso, sin embargo durante la fase de inflamación esta permeabilidad selectiva se altera. Por ejemplo, estudios en el modelo de ratón han demostrado que antes del inicio de la inflamación existe alteración de la permeabilidad vascular. También se ha visto que en etapas tempranas de la enfermedad los vasos sanguíneos cerca de las lesiones se vuelven permeables al gadolinio, pero con el paso de los días, la BHE comienza un proceso de reparación dejando a los capilares alrededor de la lesión como las únicas estructuras permeables. La extravasación o fuga de gadolinio en los estudios de resonancia magnética nos permiten comprobar la alteración de la permeabilidad en la BHE de una forma relativamente no invasiva, además nos sirve de marcador para el seguimiento clínico.

Células de la glía

Se ha observado en estudios de experimentación que durante las lesiones agudas hay una activación de los astrocitos y de la células de la microglía, mientras que algunos oligodendrocitos pueden presentar apoptosis (muerte celular).

Las células de la microglía han mostrado en algunas ocasiones mediar en el proceso inflamatorio pero también pueden ayudar a promover la reparación a través de la eliminación de los restos de mielina.

Los astrocitos son un componente importante en las placas de EM y por lo tanto cumplen un papel fundamental durante la inflamación. Estas células además de liberar sustancias que promueven la inflamación, pueden ayudar a limitar el daño neuronal a través de la eliminación del exceso de glutamato, ayudando al soporte metabólico de los axones y manteniendo la viabilidad de la BHE.

Los precursores de oligodendrocitos son células que se diferencian en oligodendrocitos maduros, estos oligodendrocitos son los encargados, en condiciones normales, de producir la mielina. Los precursores de oligodendrocitos están presentes en el cerebro del adulto e incluso en la vejez y se considera que son parte fundamental en la mantención de la integridad de la mielina durante la vida. No obstante, en los pacientes con EM, estas células son encontradas en la periferia de la lesión y cuando se diferencian a su forma adulta pueden no remielinizar de manera adecuada o pueden ser totalmente disfuncionales. Por lo tanto, una estrategia atractiva sería la de crear terapias para promover la expansión y diferenciación de los precursores de oligodendrocitos para promover la remielinización en pacientes con EM; estudios en fase de experimentación bajo este concepto se están desarrollando en algunos laboratorios.

Daño axonal

La desmielinización crónica debido a la progresión de la enfermedad, deja expuesto a los axones dejando a estos vulnerables al ambiente inflamatorio y con posibilidad de desarrollar degeneración axonal. La degeneración axonal puede ser debida a la alteración del transporte axonal, disfunción mitocondrial y a la intensa demanda de energía debida a la sobreregulación de los canales iónicos.

Conclusión

La patogénesis de la EM es el resultado de una interacción compleja y dinámica de diferentes factores. En los últimos años el avance en el entendimiento de los factores inmunológicos ha permitido desarrollar terapias modificadores de la enfermedad que hace 20 años eran impensables. Hasta el día de hoy se tienen poco más de 10 opciones de tratamiento para los pacientes con la variante recurrente remitente (en brotes) y recientemente se aprobó un medicamento para las variantes progresivas (Ocrelizumab), esto no hubiera sido posible sin el avance en el entendimiento de la patogénesis; por ende el entendimiento de la patogénesis es importante para el desarrollo de nuevas y mejores terapias modificadoras de la enfermedad.

 

Referencias Bibliográficas:

  1. Reich, D. S., Lucchinetti, C. F. & Calabresi, P. A. Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med. 378, 169–180 (2018).
  2. https://es.wikipedia.org/wiki/Patogénesis

 

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César Álvarez González

Director y Fundador de NeuroMéxico.
Neurologo Clínico y Neurocientífico. Áreas: Neuroinmunología, Neurología clínica y Neurología Regenerativa. Investigador Asociado en Clinical Neuroimmunology Group / NCRC Experimental Neuroimmunology / IMI Charité – Universitätsmedizin Berlin. -- MD, PhD. Clinical Neurology, Neuroimmunology and Regenerative Neurology. Associate Researcher at Clinical Neuroimmunology Group / NCRC Experimental Neuroimmunology / IMI Charité – Universitätsmedizin Berlin. Twitter: @NeuroWandererMX Life: It isn't limited to NeuroTales. http://neurowanderer.org
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